Donna resistenti all’Alzheimer aiuta a ispirare un nuovo modo di combattere la malattia

Le donne resistenti all'Alzheimer ispirano un nuovo approccio nella lotta contro la malattia.

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Gli studiosi hanno sviluppato un anticorpo che può ridurre i danni cerebrali simili all’Alzheimer nei topi da laboratorio, prendendo ispirazione dal caso di una donna con una notevole resistenza alla malattia.

Il lavoro, condotto da ricercatori di Mass General Brigham, della Harvard Medical School di Boston e di altri luoghi, è iniziato alcuni anni fa con il caso di una donna in Colombia che ha mostrato una “protezione estrema” dalla malattia di Alzheimer.

Era di una famiglia con un rischio genetico insolitamente elevato di Alzheimer a insorgenza precoce, e sembrava che i suoi geni la avrebbero portata a sviluppare la malattia attorno ai 40 anni. Nonostante ciò, ha resistito alla demenza fino ai suoi 70 anni.

Dopo la sua morte, si è scoperto che il suo cervello conteneva grandi quantità di amiloide anormale, la proteina che costituisce le “placche” presenti nel cervello affetto da Alzheimer.

Tuttavia, aveva una quantità relativamente ridotta di accumulo di tau, la proteina che costituisce i “grovigli” che infiltrano anche il cervello nell’Alzheimer. Allo stesso modo, c’era una minore degenerazione delle cellule cerebrali rispetto a quanto ci si potesse aspettare per una persona della sua età.

In sostanza, la donna aveva molta amiloide tossica, ma in qualche modo era riuscita a resistere ai “passi successivi”, ha affermato il ricercatore Dr. Joseph Arboleda-Velasquez, un ricercatore associato di Mass Eye and Ear di Boston.

Tutto concorda con l'”ipotesi della cascata amiloide” dell’Alzheimer, che Arboleda-Velasquez ha dichiarato di non aver mai apprezzato fino a questo caso.

Questa teoria sostiene che il processo dell’Alzheimer inizi con l’accumulo anormale di placche di amiloide, seguito dai grovigli di tau, seguito dai danni e dalla perdita delle cellule cerebrali.

La domanda centrale era: come è riuscita questa donna a resistere all’influenza genetica della sua famiglia? Erano portatori di una rara mutazione genetica che causa l’Alzheimer familiare, in cui le persone mostrano sintomi molto prima dell’età avanzata, a volte già intorno ai 30 anni.

Nel loro lavoro precedente, Arboleda-Velasquez e i suoi colleghi hanno trovato ciò che credevano fosse la risposta: la donna portava due copie di un’altra variante genetica rara, nota come “Christchurch” (dal nome della città in cui i ricercatori l’hanno identificata per la prima volta).

Quella variante esiste nel gene APOE, che è fortemente legato al rischio di sviluppare la forma comune di Alzheimer che colpisce in età avanzata. Diverse forme di APOE sono legate a un rischio ridotto o aumentato di malattia.

Il team di Arboleda-Velasquez teorizzava che la variante Christchurch fosse responsabile della protezione della donna dall’accumulo di grandi quantità di grovigli di tau e dei danni alle cellule cerebrali nonostante il suo significativo “carico” di amiloide.

Tuttavia, non potevano provarlo basandosi solo sul suo caso, ha detto Arboleda-Velasquez.

Il nuovo studio, pubblicato online il 4 ottobre su Alzheimer’s & Dementia, fornisce prove sperimentali di ciò che sospettavano.

I ricercatori hanno sviluppato un anticorpo monoclonale (progettato in laboratorio) che sostanzialmente ha imitato le azioni della variante Christchurch. Hanno scoperto che nei topi da laboratorio creati per avere una condizione simile all’Alzheimer, l’anticorpo ha ridotto l’accumulo anomalo di tau nel cervello e negli occhi.

Gli esperti non coinvolti nello studio hanno affermato che rimane ancora molto lavoro da fare, incluso un focus maggiore sugli animali da laboratorio. Ma la base dell’anticorpo sperimentale è solida.

“Gli scienziati stanno utilizzando la genetica dell’Alzheimer familiare per informare la nostra comprensione della biologia sottostante della malattia in modo più generale, utilizzandola anche per scoprire nuovi approcci terapeutici”, ha dichiarato Heather Snyder, vicepresidente delle relazioni mediche e scientifiche per l’Alzheimer’s Association.

Tamar Gefen, della Northwestern University Feinberg School of Medicine di Chicago, studia gli “super-ager” – un gruppo selezionato di anziani che rimangono lucidi e attivi fino agli anni ’80 e ’90.

Le sue ricerche e dei suoi colleghi hanno scoperto che rispetto ai loro coetanei con un normale potenziale cerebrale per la loro età, gli super-ager hanno molto meno accumulo di tau nel cervello. E ciò nonostante abbiano quantità comparabili di accumulo di amiloide.

Gefen ha affermato che il nuovo studio offre “un ulteriore supporto nella nostra comprensione della resistenza genetica all’aggregazione di tau durante la vita”.

Storicamente, gran parte della ricerca sul trattamento dell’Alzheimer si è concentrata sull’amiloide. Cio ha infine portato allo sviluppo di due terapie con anticorpi – aducanumab e lecanemab – che sono diventate disponibili negli ultimi due anni per rallentare la malattia di Alzheimer iniziale. Queste terapie aiutano a eliminare l’amiloide dal cervello.

Ma i ricercatori stanno anche lavorando su terapie dirette contro la tau. Riguardo a questo ultimo lavoro, Gefen ha affermato di essere “entusiasta di vedere risultati empirici positivi sulle terapie che modificano la malattia e mirano alla tau”.

Anche se la scienza dietro l’anticorpo monoclonale sperimentale potrebbe sembrare complessa, Arboleda-Velasquez l’ha descritta come semplice: i ricercatori si sono concentrati su ciò che funzionava bene per la donna colombiana in questo caso, anziché su ciò che non funzionava – poi l’hanno imitato.

Arboleda-Velasquez ha detto: “Si tratta di guardare le cose dal ‘genetica della salute’, e non dal punto di vista della genetica delle malattie”.

In definitiva, ha detto che la speranza è quella di sviluppare una terapia che potrebbe essere potenzialmente somministrata come misura preventiva o come trattamento: A livello di prevenzione, ciò potrebbe significare una terapia con anticorpi per le persone anziane a rischio di Alzheimer a causa della loro variante APOE.

Tuttavia, Snyder ha affermato che l’Alzheimer è “una malattia estremamente complessa”.

In futuro, ha detto, i ricercatori devono “perseguire energicamente” tutti i meccanismi coinvolti nella malattia, per poterla affrontare da diverse angolazioni.

Maggiori informazioni

L’Associazione Alzheimer offre ulteriori informazioni sui trattamenti e sulla ricerca dell’Alzheimer.

FONTI: Joseph Arboleda-Velasquez, MD, PhD, scienziato associato, dipartimento di oftalmologia, Mass Eye and Ear, Mass General Brigham, Boston; Heather Snyder, PhD, vicepresidente, relazioni mediche e scientifiche, Associazione Alzheimer, Chicago; Tamar Gefen, PhD, professore assistente, psichiatria e scienze comportamentali, Neurologia Cognitiva Mesulam & Alzheimer’s Disease Center, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago; Alzheimer’s & Dementia, 4 ottobre 2023, online