Valgono la pena questi costosi nuovi farmaci per l’Alzheimer?

Sono utili i nuovi farmaci costosi per l'Alzheimer?

Le nuove droghe rivoluzionarie che eliminano le placche di beta-amiloide dal cervello stanno rivoluzionando il campo della ricerca sull’Alzheimer.

Il fatto che il deterioramento mentale dei pazienti rallenti quando sono sotto l’effetto di farmaci anti-amiloide è una prova solida che le proteine amiloidi anomale sono una delle cause dell’Alzheimer, mettendo fine a decenni di dibattito sulla cosiddetta “ipotesi amiloide”.

“Stiamo confermando che l’amiloide è davvero un componente del processo della malattia e quando lo affronti, vedi un beneficio clinico significativo in individui che si mantiene per alcuni di questi studi”, ha detto Rebecca Edelmayer, direttore senior dell’impegno scientifico per l’Alzheimer’s Association.

Tuttavia, gli esperti sull’Alzheimer avvertono che i pazienti e le loro famiglie dovrebbero essere cauti rispetto all’entusiasmo che circonda farmaci come Leqembi (lecanemab), Aduhelm (aducanumab) e donanemab (attualmente in fase di sperimentazione clinica).

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Si nota che molti pazienti non saranno idonei a prendere i farmaci anti-amiloide.

Attualmente, i farmaci sono destinati alle persone nelle prime fasi dell’Alzheimer o della demenza e hanno effetti collaterali che escluderebbero l’uso in persone che assumono anticoagulanti o che presentano determinati fattori di rischio genetico.

Inoltre, la limitata capacità dei farmaci di rallentare la progressione dell’Alzheimer potrebbe non essere conveniente considerando le continue trasfusioni, le risonanze magnetiche, gli esami PET e altri test che i pazienti dovranno sottoporsi durante il trattamento, affermano gli esperti.

“Questo non è un farmaco senza effetti collaterali, che sarebbe economico o facile da prescrivere”, ha detto il dott. Eric Widera, professore di geriatria presso l’Università della California, San Francisco, riguardo a donanemab, l’ultimo farmaco ad aver fatto scalpore. “Questo è un farmaco molto complicato che richiede una quantità enorme di monitoraggio e i nostri sistemi non sono ancora pronti per questo al di fuori di questi centri di memoria e invecchiamento altamente specializzati”.

In realtà, le preoccupazioni che i costosi farmaci mettano in bancarotta Medicare sono probabilmente infondate, dato che così pochi pazienti con Alzheimer saranno idonei al trattamento anti-amiloide, ha detto il dott. Ronald Petersen, direttore del Mayo Clinic Alzheimer’s Disease Research Center.

Si è parlato molto dei costi annuali di 26.500 dollari per Leqembi e di 28.200 dollari per Aduhelm.

A seconda di come vengono applicati i criteri clinici, “circa l’8% e il 18% della popolazione potrebbe essere idoneo a questi farmaci”, ha detto Petersen.

“È molto meno rispetto a coloro che dicono: ‘ci sono 6,7 milioni di persone con Alzheimer in questo paese, andranno in bancarotta'”, ha detto. “Beh, solo una piccola parte di quelle persone sarà idonea a questo. Anche se può essere costoso, non penso che sarà così drammatico”.

Farmaci che fanno notizia

A luglio ci sono state alcune sviluppi rivoluzionari nel trattamento anti-amiloide.

All’inizio di questo mese, Leqembi è diventato il primo farmaco per l’Alzheimer a ricevere l’approvazione completa dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti, rendendolo idoneo per la copertura Medicare.

E donanemab ha superato sia Leqembi che Aduhelm nei risultati della fase 3 degli studi clinici presentati ad Amsterdam durante la Conferenza internazionale dell’Alzheimer’s Association di questa settimana.

Tutti e tre i farmaci sono anticorpi monoclonali che si legano alla beta-amiloide e aiutano a rimuovere la proteina problematica dal cervello.

“Abbiamo visto che i partecipanti allo studio nella fase più precoce della malattia hanno avuto un maggior beneficio, con un rallentamento del declino del 60% rispetto al placebo”, ha detto Edelmayer riguardo allo studio su donanemab. “Credo che quasi la metà, il 47%, dei partecipanti allo studio nelle prime fasi della malattia che hanno ricevuto donanemab non ha avuto progressione clinica dopo un anno”.

Si tratta di persone che non sono passate alla fase successiva della malattia, ha aggiunto, ed è significativo. “Questo significa davvero più tempo per loro in una fase più precoce del processo della malattia”, ha concluso Edelmayer.

I risultati dello studio sul donanemab sono stati pubblicati il 17 luglio anche nella prestigiosa rivista Journal of the American Medical Association, ma una serie di editoriali correlati hanno sollevato preoccupazioni persistenti riguardo ai costi, all’accesso e ai rischi per la sicurezza associati ai farmaci anti-amiloide.

“Il donanemab è stato molto efficace nell’eliminare il suo bersaglio, l’amiloide cerebrale, ma l’effetto clinico è stato relativamente debole”, hanno scritto Jennifer Manly e Kacie Deters, rispettivamente del Taub Institute for Research on Alzheimer’s Disease and the Aging Brain presso la Columbia University e l’University of California, Los Angeles.

DOMANDA

Anche se le placche amiloidi sono state eliminate nell’80% del gruppo di trattamento con donanemab, la progressione della malattia è stata ritardata di circa quattro mesi durante lo studio di 18 mesi, hanno osservato Manly e Deters.

“Sembra che nello studio di 18 mesi, il deterioramento sia stato rallentato di un quarto o mezzo anno nell’intera popolazione che riceveva donanemab”, ha detto Widera, coautore di uno degli editoriali correlati. “Questo significa che rispetto al gruppo che stava assumendo il placebo, si stava facendo meglio di un quarto o mezzo anno. Si sta ancora deteriorando, ma semplicemente non sembra così veloce”.

Widera ha osservato che in una scala dell’Alzheimer, il donanemab ha rallentato la progressione della malattia di circa 3 punti su una scala da 0 a 144 punti.

“Sembra esserci un beneficio. Sta facendo qualcosa. Semplicemente non lo sta facendo molto, se si considerano quei numeri assoluti”, ha detto Widera.

Ma Petersen sostiene che anche numeri piccoli possono significare un enorme beneficio clinico. Ad esempio, ha detto, una persona con una temperatura di 98,6 sta molto meglio di una a 104 – e questo su una scala che va da 32 gradi sottozero a 212 gradi di ebollizione.

Le placche sono solo un fattore

Petersen ha fatto riferimento a un’altra misura presa durante lo studio sul donanemab che copre sei domini della progressione della demenza.

“Uno dei domini è la memoria e se si legge la descrizione di quella scala, a 0,5 dice che un dimenticarsi inconsistente causa qualche difficoltà, un dimenticarsi benigno”, ha detto Petersen. “Se si arriva a 1,0, che è solo un piccolo cambiamento, ora il mio dimenticare è così significativo che interferisce con le mie attività quotidiane. Non posso più svolgere le mie attività a causa del mio fallimento di memoria. Ebbene, per me, è una grande cosa, anche se è solo un cambiamento di 0,5”.

Tuttavia, il fatto che i farmaci che eliminano in modo così efficiente l’amiloide dal cervello non producano benefici più consistenti sembra dimostrare che l’Alzheimer sia causato da qualcosa di più delle sole placche, ha detto Widera.

“Ciò dimostra che l’ipotesi dell’amiloide gioca un ruolo nel declino cognitivo perché quando si rimuove l’amiloide, le persone stanno meglio”, ha detto. “Dimostra anche in qualche modo che l’amiloide da solo non è incredibilmente importante, perché quello che si vede è che nonostante si riesca a rimuovere una quantità enorme di amiloide nel cervello, si vede solo un cambiamento di 3 punti su quell’intera scala di 144 punti”.

Anche Edelmayer concorda, sottolineando che le proteine tau anomale e altri fattori probabilmente svolgono un ruolo nell’Alzheimer.

“Dobbiamo continuare a pensare a come affronteremo la malattia e a combatterla da ogni angolazione”, ha detto. “Penso che il settore riconosca certamente che questi trattamenti anti-amiloide con anticorpi sono un primo passo nel trattare queste malattie nel modo più efficace possibile, ed è probabile che vedremo un approccio combinato di trattamenti”.

Riguardo al futuro, “potremmo vedere trattamenti anti-amiloide combinati con altre strategie che mirano alla biologia del tau, all’infiammazione, al sistema immunitario, ai vasi sanguigni”, ha affermato Edelmayer.

Non senza complicazioni

Molti pazienti affetti da Alzheimer non saranno idonei a questi farmaci e coloro che lo saranno dovranno affrontare alcune difficoltà per riceverli.

“Ci sarà un processo per gli individui prima che possano iniziare il trattamento”, ha detto Edelmayer. “Dovranno trovarsi nella giusta fase della malattia. Dovranno avere la conferma di avere effettivamente la malattia di Alzheimer, con placche di beta amiloide nel cervello. E certamente dovranno sottoporsi a una risonanza magnetica di base perché i trattamenti, come tutti i trattamenti, hanno effetti collaterali”.

La rimozione dell’amiloide dal cervello aumenta il rischio che una persona soffra di una emorragia cerebrale o di un edema cerebrale, come hanno dimostrato gli studi. Le RM di base aiuteranno i medici a monitorare i cambiamenti.

Nel trial con donanemab, circa il 24% dei pazienti che assumevano il farmaco ha sofferto di edema cerebrale rispetto al 2% del gruppo del placebo, e il 31% ha sofferto di emorragia cerebrale rispetto al 14%, come ha notato uno degli editoriali di JAMA.

Tre persone sono morte nel trial con donanemab a causa di sanguinamenti cerebrali e gonfiore correlati al farmaco, mostrano i risultati.

A causa di questo, ha detto Widera, i farmaci non sono raccomandati per le persone che assumono anticoagulanti per ridurre il rischio di ictus o attacco cardiaco – e ci sono molti anziani che assumono tali anticoagulanti.

Le persone sono anche a maggior rischio di sanguinamento cerebrale o edema cerebrale se sono portatori dell’apolipoproteina E4 (APOE4), un fattore di rischio genetico per l’Alzheimer. Il rischio aumentato va dal 23% al 41% a seconda del tipo di APOE4, rispetto al 16% per i non portatori di APOE4, hanno notato gli editorialisti.

“Se le persone sono omozigote per APOE4 [cioè hanno ereditato il marcatore da entrambi i genitori], avremo conversazioni molto forti con loro riguardo al loro aumento del rischio di effetti collaterali”, ha detto Petersen. “Non significa che non li tratteremo, ma avremo conversazioni molto, molto sincere dicendo che c’è una possibilità qui e che dovremo monitorarti molto da vicino”.

I rischi superano i benefici?

Anche i pazienti con Alzheimer dovranno essere “generalmente sani” per assumere questi farmaci, ha detto Petersen.

“Diabete mal controllato, ipertensione, cancro, quelle cose possono influire sulla loro idoneità ai farmaci”, ha detto.

Per monitorare gli effetti collaterali potenziali, è probabile che i pazienti debbano sottoporsi regolarmente a RM e PET scans oltre alle infusioni mensili o bisettimanali del farmaco, ha detto Widera.

“Anche nelle persone con demenza lieve, non le riporterà a come erano un anno fa, due anni fa. Al massimo, rallenterà il tasso di declino”, ha detto. “Ora, per alcune persone, questo è davvero importante per loro, e sono disposte a correre rischi e ad affrontare frequenti RM, PET scans, infusioni mensili con donanemab, due volte al mese con lecanemab. E per queste persone, potrebbe valere la pena considerarlo”.

Per gli altri, meno.

“Per una serie di altre persone, compresi quelli che assumono anticoagulanti, coloro che sono omozigoti per APOE4, i rischi probabilmente sembrano superare i benefici”, ha detto Widera.

All’inizio, la Mayo Clinic prevede di offrire il trattamento anti-amiloide solo ai pazienti che vivono entro 100 miglia perché i medici vogliono seguirli, ha detto Petersen.

“Non vogliamo mandarli a Mandan, nel Dakota del Nord, e dire loro di far controllare i sintomi e gli effetti collaterali dal loro medico”, ha detto. “Vogliamo farlo qui perché, in primo luogo, vogliamo saperne di più su di loro, e in secondo luogo, per la sicurezza del paziente, vogliamo che il nostro neuroradiologo esamini le scansioni MRI e vogliamo che il nostro medico valuti i sintomi. Saremo abbastanza conservativi inizialmente”.

E questo porta a una delle più grandi preoccupazioni di Widera, ovvero che altri centri medici non saranno altrettanto rigorosi come la Mayo.

“Questo è uno studio di farmaco altamente regolamentato in cui vediamo questi benefici e si monitorano attentamente i danni”, ha detto del trial con donanemab. “Una volta che questo sarà diffuso, non sarà più così regolamentato. E se le persone possono prescrivere questi farmaci senza potenzialmente alcuna formazione, senza predisporre i giusti sistemi per un buon monitoraggio, mi preoccupo degli esiti per le persone che riceveranno questi farmaci”.

D’altra parte, gli editorialisti hanno detto che questo potrebbe anche significare che le persone più povere delle aree rurali che non possono permettersi di viaggiare verso centri sofisticati non avranno un accesso equo al trattamento anti-amiloide.

L’Associazione Alzheimer si impegna a rimuovere tali ostacoli e a garantire che il trattamento farmacologico sia disponibile per chiunque ne abbia diritto, ha detto Edelmayer.

“Garantire che le persone abbiano accesso a farmaci che possono cambiare loro la vita è qualcosa che l’Associazione Alzheimer sostiene fermamente”, ha detto. “Continuiamo a incoraggiare la copertura da parte dei Centri per Medicare e Medicaid e di tutti gli altri assicuratori per questi trattamenti, che mirano veramente a trattare una malattia mortale”.

Come per qualsiasi malattia mortale, le persone dovrebbero avere opzioni, ha aggiunto.

“Dovrebbero avere l’opportunità di parlare con i loro medici e avere l’opportunità di accedere a questi trattamenti, in modo da poter rallentare la progressione della loro malattia”, ha detto Edelmayer. “Questo è il nostro obiettivo.”

Maggiori informazioni

La Alzheimer’s Association offre ulteriori informazioni su lecanemab.

FONTI: Rebecca Edelmayer, PhD, Direttore Senior, Coinvolgimento Scientifico, Alzheimer’s Association, Chicago; Eric Widera, MD, Professore, Geriatria, Università della California, San Francisco; Ronald Petersen, MD, PhD, Direttore, Mayo Clinic Alzheimer’s Disease Research Center e Mayo Clinic Study of Aging, Rochester, Minnesota; Journal of the American Medical Association, 17 luglio 2023

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