Cosa causa l’obesità? Sempre più studi puntano al cervello

Cosa provoca l'obesità? Sempre più studi si concentrano sul cervello

15 dicembre 2023 – Per gran parte della sua vita, il trentaduenne Michael Smith ha combattuto una guerra nella sua testa.

Dopo un pasto abbondante, sapeva di dover essere sazio. Ma una fame inspiegabile lo spingeva a prendere di nuovo la forchetta.

Le voglie di pollo fritto o orsetti gommosi lo sommergevano, alimentando ordini di cibo a tarda notte che – nonostante la loro abbondanza di grassi e zuccheri – non lo saziavano mai.

Ricorda di essere svegliato sul divano, con il cibo d’asporto a metà, sentendosi appesantito e fuori controllo.

“Era come se fossi ubriaco di cibo”, ricorda Smith, che vive a Boston. “Ho avuto un momento in cui mi sono guardato allo specchio. Ero intorno alle 380 libbre e ho detto: ‘Ok, qualcosa deve cambiare'”.

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Smith è tra il 42% degli adulti americani che vivono con l’obesità, una condizione fraintesa e difficilissima da gestire che i medici hanno iniziato a definire una malattia solo di recente. Le sue cause sono state oggetto di dibattito per decenni, con studi che suggeriscono tutto, dal patrimonio genetico allo stile di vita, a un approvvigionamento alimentare in continua evoluzione carico di carboidrati e cibi ultraprocessati. Le soluzioni hanno spesso puntato sulla disciplina personale e una semplice strategia di “mangiare di meno, muoversi di più” con risultati sorprendentemente cupi.

Coloro che riescono a dimagrire tendono a riprendere il 50% di quel peso entro 2 anni e l’80% entro 5 anni. Nel frattempo, l’epidemia di obesità avanza.

Ma un nuovo fronte terapeutico basato sul cervello – dai farmaci agonisti dei recettori del GLP-1 che agiscono sui centri del piacere e dell’appetito alla stimolazione cerebrale profonda mirata al ripristino dei circuiti neurali – ha fatto nascere speranza tra i pazienti come Smith e i medici che li curano. I trattamenti, e le teorie che li sorreggono, non sono privi di controversie. Sono costosi, hanno effetti collaterali e, come sostengono i critici, distolgono l’attenzione dalla dieta e dall’esercizio fisico.

Ma tutti concordano sul fatto che in questa battaglia contro l’obesità, un organo cruciale è stato trascurato.

“L’obesità, in quasi tutte le circostanze, è molto probabilmente un disturbo del cervello”, ha detto Casey Halpern, MD, professore associato di neurochirurgia presso l’Università della Pennsylvania. “Ciò di cui queste persone hanno bisogno non è semplicemente una maggiore forza di volontà, ma l’equivalente terapeutico di un elettricista che può riparare queste connessioni all’interno del loro cervello”.

Una pausa nella macchina

Per tutto il giorno, la macchina che è il nostro cervello è costantemente attiva sullo sfondo, ricevendo segnali subdoli dal nostro stomaco, dagli ormoni e dall’ambiente per determinare quando abbiamo fame, come il cibo ci fa sentire e se stiamo assumendo abbastanza energia o ne stiamo spendendo troppa per sopravvivere.

“Ci piace pensare di avere il controllo su ciò che mangiamo, ma il cervello sta anche integrando tutti questi fattori che non comprendiamo appieno e che modellano le nostre decisioni”, ha detto Kevin Hall, PhD, ricercatore sull’obesità presso l’Istituto Nazionale del Diabete e delle Malattie Digestive e Renali. “Lo paragono a trattenere il respiro. Posso farlo per un certo periodo di tempo e ho un certo controllo consapevole. Ma alla fine, la fisiologia vince”.

Le prove crescenti suggeriscono che nelle persone obese qualcosa nella macchina sia guasto.

Uno studio fondamentale del 2001 su The Lancet suggeriva che, come le persone dipendenti dalla cocaina o dall’alcol, mancano di recettori per la dopamina, la sostanza chimica cerebrale del piacere, e mangiano troppo per cercare il piacere che non provano.

Uno studio recente, non ancora pubblicato, dal laboratorio di Hall ha tratto una conclusione leggermente diversa, suggerendo che le persone obese hanno effettivamente troppa dopamina, riempiendo quei recettori in modo che lo stimolo piacere del cibo non sembri così intenso.

“È un po’ come cercare di urlare in una stanza rumorosa. Dovrai urlare più forte per ottenere lo stesso effetto”, ha detto Hall.

Le vie intestino-cervello che ci dicono che siamo sazi potrebbero anche essere compromesse.

In un altro studio, i ricercatori di Yale hanno alimentato tramite tubo 500 calorie di zucchero o grasso direttamente nello stomaco di 28 persone magre e 30 persone obese. Poi hanno osservato l’attività cerebrale utilizzando la risonanza magnetica funzionale (fMRI).

Nelle persone magre, circa 30 regioni del cervello sono diventate più calme dopo il pasto, comprese alcune parti dello striato (associate ai desideri).

In quelle con obesità, il cervello ha reagito appena.

“Nella mia clinica, i pazienti spesso dicono ‘Ho appena finito di cenare, ma non sembra'”, ha detto l’autrice principale Mireille Serlie, MD, PhD, ricercatrice sull’obesità presso la Yale School of Medicine. “Potrebbe essere che questa interazione tra intestino e cervello legata alla percezione dei nutrienti è meno evidente o arriva troppo tardi per loro dopo il pasto”.

Halpern ha recentemente identificato un circuito cerebrale che collega il centro della memoria (ippocampo) a una regione di controllo dell’appetito (ipotalamo). Nei pazienti con obesità e disturbo da alimentazione incontrollata, il circuito sembra bloccato. Ciò potrebbe far loro, in un certo senso, dimenticare che hanno appena mangiato.

“Alcuni dei loro episodi di mangiare sono quasi dissociativi: non si rendono conto di quanto stanno mangiando e non riescono a tenerne traccia”, ha detto.

Un altro sistema cerebrale lavora per mantenere l’omeostasi a lungo termine, ovvero la stabilità del peso. Come un termostato, si attiva per innescare la fame e la stanchezza quando percepisce che abbiamo poco grasso.

L’ormone leptina, presente nelle cellule adipose, invia segnali all’ipotalamo per comunicargli quanta energia abbiamo a disposizione.

“Se i livelli di leptina aumentano, segnalano al cervello che hai troppo grasso e dovresti mangiare di meno per tornare al punto di partenza”, ha detto Jeffrey Friedman, MD, PhD, genetista presso la Rockefeller University, che ha scoperto l’ormone nel 1994. “Se hai troppo poco grasso e i livelli di leptina sono bassi, ciò stimolerà l’appetito per farti tornare al punto di partenza”.

Nei pazienti con obesità, ha detto, il termostato, o punto di riferimento che il corpo cerca di mantenere, è troppo alto.

Tutto ciò pone una domanda cruciale: come si verificano questi malfunzionamenti dei circuiti e delle vie inizialmente?

Cosa fa “rompere” il cervello?

I geni, gli scienziati concordano, giocano un ruolo.

Gli studi mostrano che i geni sono responsabili fino al 75% delle differenze nel BMI delle persone, con determinate combinazioni genetiche che aumentano il rischio di obesità in particolari ambienti.

Mentre si ritiene che centinaia di geni abbiano un effetto piccolo, si ritiene che circa una dozzina di singoli geni abbiano un effetto grande. (Va notato che la maggior parte influenza la funzione cerebrale). Ad esempio, circa il 6% delle persone con grave obesità sin dall’infanzia ha mutazioni in un gene chiamato MC4R (recettore melanocortin 4), che influenza la segnalazione della leptina.

Tuttavia, da solo, il fattore genetico non può spiegare l’esplosione dell’obesità negli Stati Uniti negli ultimi 50 anni, secondo l’epidemiologa Deirdre Tobias, ScD, professore associato di medicina presso la Harvard Medical School.

A livello di popolazione, “i nostri geni non cambiano così tanto in meno di una generazione”, ha detto.

Ma il nostro approvvigionamento alimentare sì.

Gli alimenti ultra processati – quelli contenenti oli idrogenati, sciroppo di mais ad alto contenuto di fruttosio, agenti aromatizzanti, emulsionanti e altri ingredienti fabbricati – costituiscono ora circa il 60% dell’offerta alimentare.

“Le prove sono abbastanza consistenti nel suggerire che ci sia qualcosa in questi alimenti che potrebbe causare l’obesità”, ha detto Tobias.

In uno studio del 2019, Hall e i suoi colleghi hanno portato 20 uomini e donne in un centro di studio per viverci per un mese, controllando rigorosamente il loro consumo alimentare e l’attività. Un gruppo ha ricevuto pasti con l’80% delle calorie da alimenti ultra processati. L’altro gruppo ha ricevuto pasti senza alimenti trasformati.

I tre pasti giornalieri forniti avevano le stesse calorie, zuccheri, grassi, fibra e carboidrati, e alle persone veniva detto di mangiare quanto desideravano.

coloro che seguivano la dieta ultra-processata mangiavano circa 500 calorie in più al giorno, mangiavano più velocemente e prendevano peso. Coloro che seguivano la dieta non processata invece dimagrivano.

“Questo è un esempio evidente di come, quando puoi cambiare l’ambiente alimentare, causi cambiamenti davvero notevoli nell’assunzione di cibo senza che le persone neanche si accorgano di mangiare troppo”, ha detto Hall.

Non è chiaro cosa sia di questi cibi relativamente nuovi che può innescare il consumo eccessivo di cibo. Potrebbe essere la croccantezza, la mancanza di contenuto d’acqua, l’equilibrio ingegnerizzato di zucchero/sale/grasso, la loro texture facile da consumare o qualcos’altro. Alcune ricerche suggeriscono che questi cibi possano interferire con la segnalazione intestino-cervello che segnala al cervello quando si è sazi.

“Le prove stanno accumulando che il contenuto nutrizionale dei cibi processati non viene trasmesso accuratamente al cervello”, ha scritto Dana Small, Ph.D., una neuroscienziata di Yale, in un recente articolo di prospettiva in Science.

Ciò che è ancora più preoccupante è che alcuni studi sugli animali suggeriscono che i cibi processati riescono a riprogrammare il cervello per non gradire i cibi sani.

E una volta che questi cambiamenti nel cervello sono stati fatti, è difficile invertirli.

“Il problema è che il nostro cervello non è programmato per questo”, ha detto Halpern. “Non siamo evoluti per mangiare il cibo che stiamo mangiando, quindi il nostro cervello si adatta, ma si adatta in modo negativo che ci mette a rischio”.

Ecco perché il cambiamento dell’ambiente alimentare attraverso la politica pubblica deve far parte della soluzione per combattere l’obesità, ha detto Tobias.

Una nuova era di soluzioni basate sul cervello

Nella primavera del 2021, dopo anni di tentativi falliti per perdere peso attraverso il modello “muoviti di più, mangia di meno”, Michael Smith ha iniziato a prendere un farmaco chiamato Vyvanse. Il farmaco è stato approvato nel 2008 per il disturbo da deficit di attenzione e iperattività, ma poiché influisce anche sui livelli degli ormoni dopamina e norepinefrina per ridurre i desideri, viene ora prescritto frequentemente per il disturbo da alimentazione incontrollata.

“In pratica, è così che mi sono liberato dei primi 60-70 chili”, ha detto Smith.

Qualche mese dopo, dopo aver raggiunto una fase di stallo, ha subito un intervento chirurgico per ridurre le dimensioni dello stomaco, una decisione che adesso rimpiange.

Anche se per un po’ di tempo ha smesso di mangiare troppo, il desiderio di pollo fritto e orsetti gommosi è tornato alcuni mesi dopo.

Il suo medico, Fatima Cody Stanford, M.D., lo ha messo su un secondo farmaco: semaglutide, o Wegovy, l’iniezione settimanale approvata per la perdita di peso nel 2021. Funziona, in parte, imitando il peptide-1 simile al glucagone (GLP-1), un importante ormone intestinale che fa sapere al cervello che si è sazi.

Il peso ha ricominciato a scendere.

La storia di successo di Smith è solo una delle tante che Stanford, una medico-scienziata nel campo della medicina dell’obesità ad Harvard, ha sentito nel suo studio negli ultimi anni.

“Non credo che questi farmaci siano una panacea”, ha detto. “Ci sono persone che non rispondono e a quelle tolgo la terapia farmacologica. Ma per coloro che ottengono risultati significativi, e ce ne sono molti, mi dicono: ‘Mamma mia. Per la prima volta nella mia vita, non penso costantemente al cibo. La mia vita è cambiata'”.

Un approccio multidisciplinare

Halpern, a Penn, ha anche sentito storie di successo.

Negli ultimi anni, ha inserito elettrodi permanenti nei cervelli di tre persone con obesità di grado III, o grave, e disturbo da alimentazione incontrollata.

Tutti avevano provato esercizio fisico, dieta, gruppi di supporto, farmaci e interventi chirurgici per la perdita di peso senza successo.

Gli elettrodi modulano un’area nel centro del cervello chiamata nucleo accumbens, che negli studi sui topi ha dimostrato di ridurre i desideri quando viene stimolato.

Fino ad ora, tutti e tre stanno ottenendo risultati promettenti.

“Non è che non penso affatto al cibo”, ha detto uno di loro, Robyn Baldwin, ha detto al New York Times. “Ma non sono più un individuo che desidera il cibo.”

Halpern sta ora estendendo la sperimentazione ad altri pazienti e spera di includere in ultima analisi anche altre aree del cervello, comprese quelle che coinvolgono la memoria.

Immagina un giorno in cui le persone con obesità grave, che non hanno avuto successo con i trattamenti convenzionali, possano entrare in una clinica e far valutare i loro circuiti cerebrali per vedere quali potrebbero essere malfunzionanti.

Molti potrebbero trovare sollievo con la stimolazione cerebrale non invasiva, come la stimolazione magnetica transcranica (già usata per la depressione). Altri potrebbero aver bisogno di un approccio più estremo, come la terapia della stimolazione profonda del cervello, o DBS, usata da Halpern.

“Ovviamente, la DBS è difficile da applicare su larga scala, quindi dovrebbe essere riservata ai pazienti più gravi”, ha detto.

Tuttavia, non tutti credono che i farmaci e le operazioni basate sul cervello siano la soluzione.

David Ludwig, MD, PhD, professore di nutrizione alla Harvard School of Public Health, ha svolto un ruolo chiave nella scoperta del GLP-1 e riconosce che “ovviamente” il cervello influenza la composizione corporea. Ma per lui, spiegare l’obesità come una malattia del cervello la semplifica e svaluta i fattori metabolici come la tendenza ad accumulare troppo grasso.

Ha sottolineato che è difficile ottenere che le aziende farmaceutiche o qualsiasi ente finanzi grandi studi clinici su cose semplici come diete a basso contenuto di carboidrati o programmi di esercizio fisico.

“Abbiamo bisogno di tutti gli strumenti possibili nella battaglia contro l’epidemia di obesità, e le nuove tecnologie valgono la pena di essere esplorate”, ha detto. “Tuttavia, il successo di questi farmaci non dovrebbe portarci a dare meno importanza agli interventi dietetici e allo stile di vita.”

Stanford, che ha ricevuto compensi per consulenze da Wegovy, crede che il futuro del trattamento sia caratterizzato da un approccio multi-livello, con chirurgia, farmaci e cambiamenti dello stile di vita che si combinano in una remissione duratura ma fragile.

“Purtroppo, non esiste una cura per l’obesità”, ha detto Stanford, i cui pazienti spesso hanno ripercussioni e devono provare nuove strategie. “Ci sono trattamenti che funzionano per un po’, ma sono costantemente in lotta contro questa origine nel cervello”.

Smith afferma che capire questo è stato un grande contributo al suo successo.

Adesso è più magro e più sano, alto 5 piedi e 6 pollici (167 cm) e pesa 204 libbre (93 kg). Oltre a prendere la sua medicina, va al lavoro a piedi, va in palestra due volte a settimana, limita le porzioni e cerca di riorientare il suo modo di pensare al cibo, considerandolo come carburante anziché come un piacere.

A volte, quando si guarda allo specchio, viene ricordato del suo sé di 380 sterline (172 kg) e questo lo spaventa. Non vuole tornare a quel punto. Ora è sicuro di non doverlo fare.

“C’è questa concezione sbagliata che basta posare la forchetta, ma sto imparando che è più complicato di così”, ha detto. “Intendo trattare questa malattia come tale e fare ciò che è necessario per combatterla in modo da poter mantenere questa nuova realtà che ho costruito per me stesso”.