Nuovo approccio terapeutico potrebbe combattere l’infiammazione cerebrale nell’Alzheimer
Nuovo approccio terapeutico per l'Alzheimer combatte l'infiammazione cerebrale
Condividi su Pinterest- Gli scienziati dell’Istituto Picower per l’Apprendimento e la Memoria presso il MIT potrebbero aver compiuto un passo significativo nel trattamento dell’infiammazione, un aspetto particolarmente difficile della malattia di Alzheimer.
- Un nuovo studio rivela che una molecola chiamata A11 può ridurre l’infiammazione e migliorare la funzione cognitiva in cellule simili a quelle umane e in modelli di topo dell’Alzheimer.
- Agendo su un fattore di trascrizione genica chiamato PU.1, noto per diventare iperattivo nella malattia di Alzheimer, A11 è in grado di inibire la capacità del gene di promuovere l’infiammazione nelle cellule immunitarie microgliali del cervello senza interferire con i suoi altri ruoli cruciali nel corpo.
Questo studio preliminare, pubblicato sul Journal of Experimental Medicine, rivela che A11 riduce efficacemente l’infiammazione in cellule simili alle microglia umane e in diversi modelli di topo dell’Alzheimer, migliorando notevolmente la funzione cognitiva nei topi.
Sebbene ci siano stati alcuni progressi nel trattamento della malattia di Alzheimer attraverso farmaci che abbassano i livelli di proteina amiloide-beta, altre problematiche come l’infiammazione rimangono senza soluzione.
La nuova molecola, chiamata “A11”, mira a inibire un fattore di trascrizione genica chiamato PU.1.
PU.1 nella malattia di Alzheimer
Studi precedenti hanno indicato che nel contesto della malattia di Alzheimer, PU.1 diventa eccessivamente attivo nel promuovere l’infiammazione attraverso l’espressione genica nelle cellule immunitarie microgliali del cervello.
Secondo i nuovi risultati, A11 limita questa attività problematica di PU.1 reclutando altre proteine per sopprimere i geni infiammatori a cui PU.1 è coinvolto nell’attivazione.
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Il gruppo di ricerca aveva precedentemente condotto studi che avevano identificato PU.1 come un fattore chiave nel regolare l’infiammazione eccessiva nelle microglia nei modelli di topo dell’Alzheimer.
Questa nuova ricerca è stata avviata con esperimenti progettati per confermare ulteriormente il potenziale terapeutico nell’attaccare PU.1. Per fare ciò, gli scienziati hanno analizzato l’espressione genica nelle cellule immunitarie di campioni cerebrali di pazienti deceduti di Alzheimer e modelli di topo, confrontandoli con controlli non affetti da Alzheimer.
Questi confronti hanno rivelato significative alterazioni nell’espressione genica delle microglia dovute all’Alzheimer, con un aumento del legame di PU.1 ai bersagli genici infiammatori che rappresenta una parte rilevante di queste modifiche.
Inoltre, il team ha dimostrato che la diminuzione dell’attività di PU.1 in un modello di topo dell’Alzheimer ha portato a una riduzione sia dell’infiammazione che della morte neuronale.
L’autrice senior, la dottoressa Li-Huei Tsai, professore di neuroscienze al Picower Institute del MIT e direttore dell’Aging Brain Initiative del MIT, ha parlato con Medical News Today, affermando che “abbiamo condotto uno screening di piccole molecole contro un fattore, PU.1, che attiva geni coinvolti nella risposta infiammatoria”.
“L’aumento dell’attività di questo fattore aumenta il rischio di sviluppare la demenza da Alzheimer. Abbiamo dimostrato che il nostro miglior risultato, A11, riduce l’infiammazione neurologica e la patologia correlata all’Alzheimer in molteplici modelli di topo dell’Alzheimer e migliora la loro funzione cognitiva”, ha spiegato la dott.ssa Tsai.
Trovare il miglior candidato contro PU.1
In questa ricerca, il team ha cercato di affrontare l’infiammazione associata all’Alzheimer modulata dalla proteina PU.1, che è cruciale per molti processi fisiologici.
Non è possibile agire direttamente su PU.1 a causa del suo ruolo nelle normali funzioni corporee.
Pertanto, il team ha selezionato oltre 58.000 composti chimici per individuare quelli capaci di mitigare l’infiammazione provocata da PU.1 nell’Alzheimer senza influire sui livelli di PU.1.
Dopo rigorosi test, sono stati identificati sei composti candidati, con A11 risultante il più efficace.
“Questo studio ha dimostrato che identificare farmaci contro PU.1 potrebbe essere un approccio valido per trattare malattie neuroinfiammatorie, compresa la malattia di Alzheimer.”
Dr. Li-Huei Tsai
La molecola sperimentale ha migliorato la memoria nei topi
A11 è stato ulteriormente valutato in modelli cellulari che imitano le cellule immunitarie del cervello umano, ottenute da cellule staminali derivate da pazienti.
A11 ha ridotto significativamente l’infiammazione cellulare e i marcatori dello stress, facendo sì che le cellule si comportassero in modo più simile a quelle sane.
A11 funziona “spostando” il ruolo di PU.1 da “attivatore” a “silenziatore”, offrendo una nuova strada per il controllo dell’infiammazione neurologica nell’Alzheimer.
Il team di ricerca ha esteso la loro indagine sull’efficacia di A11 a modelli di topi con sintomi simili all’Alzheimer. Inizialmente, gli studi farmacocinetici hanno confermato la buona penetrazione cerebrale di A11 e la sua ritenzione, un fattore critico per i terapeutici mirati al sistema nervoso centrale.
Sono stati studiati tre modelli di topi che rappresentano diverse patologie associate all’Alzheimer.
In modo incoraggiante, il trattamento con A11 ha portato a una riduzione dell’infiammazione neurologica, una diminuzione della morte neuronale e ha mostrato anche cambiamenti positivi nelle regioni cerebrali legate alla memoria.
Per valutare le funzioni cognitive, i topi sono stati sottoposti a test di memoria basati su labirinto.
I topi trattati con A11 hanno superato significativamente il gruppo di controllo in compiti come la localizzazione di una piattaforma nascosta nell’acqua, suggerendo un miglioramento delle capacità di apprendimento e memoria.
Perché A11 è così promettente?
Il dottor J. Wes Ulm, non coinvolto in questa ricerca, ha detto a MNT che questo studio “rappresenta una scoperta preliminare ma intrigante riguardo a un approccio terapeutico potenzialmente innovativo per prevenire e mitigare l’insorgenza della malattia di Alzheimer, insieme ad altre forme di demenza e malattie neurologiche”.
“La fisiopatologia (serie di eventi che portano a una malattia diagnosticabile) per la demenza è multifattoriale, ma l’infiammazione neurologica, cioè i processi infiammatori che colpiscono i neuroni e le cellule di supporto chiamate glia, è stata trovata frequentemente associata a una presentazione della malattia più precoce e più pronunciata.”
– Dott. J. Wes Ulm
Il dott. Ulm ha aggiunto che “diverse vie cellulari sono state correlate con una maggiore incidenza e un’estensione dell’infiammazione neurologica, tra cui una che coinvolge una proteina chiamata PU.1”.
Il dott. Ulm ha spiegato che queste “proteine agiscono come cosiddetti fattori di trascrizione, cioè aiutano ad attivare la serie di passaggi molecolari nel nucleo di una cellula attraverso i quali un gene, un segmento di DNA che codifica una specifica proteina o una famiglia di proteine, viene espresso per creare una trascrizione (copia) di se stesso tramite un’altra molecola correlata chiamata RNA messaggero (mRNA)”.
“Questa trascrizione di mRNA viene quindi tradotta in una proteina che svolge funzioni cellulari, e si scopre che nei topi con una maggiore predisposizione a sviluppare malattie neurodegenerative, PU.1 ha una maggiore propensione a legarsi ed attivare bersagli sul DNA”, ha detto il dott. Ulm.
“I ricercatori hanno trovato una molecola antagonista, chiamata A11, che aiuta a contrastare l’attività di PU.1 e sembra ridurre l’insorgenza della malattia”, ha osservato.
Possibili implicazioni per i pazienti
Il dott. Ulm ha spiegato come la demenza continui ad essere uno dei tipi di malattie più complessi da gestire, causando un significativo onere emotivo e fisico per coloro che ne sono affetti, così come per le loro famiglie e i caregiver.
Ciò è evidente in metriche come il numero di anni di vita corretti per disabilità (DALYs) persi ogni anno a causa della demenza negli Stati Uniti.
Sebbene negli ultimi anni si sia registrato un lieve calo del tasso di nuovi casi di demenza, anche tenendo conto del recente calo dell’aspettativa di vita negli Stati Uniti, la malattia rimane una condizione medica costosa e complessa con opzioni di trattamento limitate per modificare o migliorare la sua progressione.
Il dott. Ulm ha concluso che “se ulteriori ricerche confermeranno i risultati come stabiliti in questo rapporto, potrebbe aprirsi la possibilità di un trattamento attraverso una nuova classe di candidati terapeutici che, da soli o in combinazione con altri farmaci e interventi, potrebbero contribuire a migliorare la qualità della vita e ridurre l’insorgenza precoce e la gravità della demenza e delle malattie correlate”.
