Cellule staminali modificate geneticamente offrono speranza contro la malattia delle cellule falciformi

Modified stem cells offer hope against sickle cell disease

Un tipo di terapia genica che “modifica” in modo preciso un’importante parte del DNA potrebbe offrire un nuovo modo per trattare la malattia della cellula falciforme, una dolorosa condizione ereditaria che colpisce principalmente i bambini e gli adulti di origine africana.

È quanto emerge da uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine che descrive il trattamento, un processo intensivo ma da effettuare una sola volta.

Fino ad ora, i ricercatori lo hanno testato solo su tre giovani adulti gravemente malati di malattia della cellula falciforme. Ma i risultati preliminari sono “promettenti”, ha detto il dottor Akshay Sharma, responsabile dello studio presso lo St. Jude Children’s Research Hospital di Memphis, Tennessee.

I pazienti hanno riscontrato una riduzione degli attacchi di dolore e degli altri sintomi nei sei ai 18 mesi successivi alla terapia genica. Un paziente che aveva in media un attacco di dolore al mese non ne ha avuti per nove mesi dopo il trattamento.

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“È un enorme miglioramento della qualità della vita”, ha detto Sharma.

Questi risultati si aggiungono alle prove che la terapia genica può offrire ai pazienti affetti da malattia della cellula falciforme una via per la guarigione. Sono in corso diversi approcci di terapia genica per questa malattia e due di essi sono stati sottoposti all’approvazione della Food and Drug Administration degli Stati Uniti.

La malattia della cellula falciforme è una patologia ereditaria che colpisce principalmente le persone di origine africana, sudamericana o mediterranea. Negli Stati Uniti, circa 1 bambino afroamericano su 365 nasce con questa condizione, secondo i Centers for Disease Control and Prevention degli Stati Uniti.

La malattia si manifesta quando una persona eredita due copie di un gene dell’emoglobina anomalo, una da ciascun genitore. L’emoglobina è una proteina che trasporta l’ossigeno nei globuli rossi.

Quando le cellule del sangue contengono emoglobina “a falce”, assumono una forma anomala e tendono ad essere appiccicose. Queste cellule possono bloccare il flusso del sangue, causando gravi “crisi” di dolore e altri sintomi. Nel tempo, la malattia può danneggiare gli organi, talvolta causando complicazioni come ictus e malattie cardiache.

Esistono farmaci per la malattia della cellula falciforme che possono alleviare il dolore e aiutare a prevenire le complicazioni. Tuttavia, alcuni pazienti non rispondono bene solo ai farmaci, ha detto Sharma.

In questi casi, c’è una potenziale cura: un trapianto di cellule staminali. In questa procedura, i medici utilizzano farmaci chemioterapici per eliminare le cellule staminali del midollo osseo del paziente, che producono le cellule del sangue difettose. Queste cellule vengono poi sostituite con cellule staminali provenienti da un donatore sano.

Questo è, se riescono a trovare un donatore, ha detto Sharma. Il donatore ideale è un fratello o una sorella geneticamente compatibile e immune alla malattia della cellula falciforme, una situazione rara.

“Per questi pazienti, penso che la terapia genica sarà l’unica opzione per il futuro”, ha detto Sharma.

In generale, le terapie geniche per la malattia della cellula falciforme prevedono la rimozione di alcune cellule staminali del midollo osseo del paziente, che vengono inviate in laboratorio per essere geneticamente modificate. Nel frattempo, il paziente viene sottoposto a chemioterapia per eliminare le cellule staminali difettose rimanenti, facendo spazio a un’infusione di cellule geneticamente rielaborate.

In alcuni approcci, la modifica genetica avviene esponendo le cellule staminali a un virus che inserisce una copia sana del gene dell’emoglobina difettoso.

Più di recente, i ricercatori hanno utilizzato CRISPR-Cas9, uno strumento di editing che consente loro di “tagliare” in modo preciso parti del DNA all’interno di una cellula, per effettuare riparazioni o altre modifiche.

Una delle terapie geniche in fase di revisione da parte della FDA, chiamata exa-cel, utilizza CRISPR-Cas9.

Il team di Sharma ha utilizzato anche CRISPR. Ma il bersaglio genetico specifico è nuovo, ha spiegato: i ricercatori hanno cercato di ricreare un fenomeno naturale, in cui alcune persone presentano una modifica genetica benigna che le porta a continuare a produrre emoglobina fetale anziché passare alla normale emoglobina adulta.

Nelle persone affette da malattia della cellula falciforme, l’emoglobina fetale può sostituire la versione adulta difettosa.

Per i tre pazienti dello studio, la terapia genica ha effettivamente stimolato la produzione stabile di emoglobina fetale. E nei sei ai 18 mesi successivi, ogni paziente ha avuto un attacco di dolore.

Il grande vantaggio della terapia genica rispetto ai trapianti di cellule staminali è che elimina il problema del donatore, secondo il dottor David Williams, responsabile di ematologia/oncologia presso il Boston Children’s Hospital.

Questo riduce i rischi dei trapianti, come il rigetto e una complicazione chiamata malattia del trapianto contro l’ospite, ha detto Williams, che sta studiando la terapia genica per la cellula falciforme.

PRESENTAZIONE

Tuttavia, restano ancora grandi domande, secondo Williams: In che misura le terapie geniche possono invertire le complicazioni della cellula falciforme? Quanto durano gli effetti? Sorgeranno problemi di sicurezza negli anni successivi al trattamento?

Ci sono anche questioni al di là di ciò che gli studi possono dimostrare, ha sottolineato Sharma. La scienza può dimostrare che la terapia genica funziona, ha detto, ma quanti pazienti saranno desiderosi di provarla?

Le persone possono essere comprensibilmente “scettiche” nei confronti di una nuova terapia medica, ha detto Sharma. Inoltre, la terapia genica non è una passeggiata: richiede ancora l’ospedalizzazione per la chemioterapia, e l’intero processo, dall’inizio alla fine, richiede circa un anno, ha detto Sharma.

Poi c’è la questione di chi pagherà.

“Non sappiamo cosa costeranno queste terapie”, ha detto Sharma, “ma potrebbe essere tra 2 e 3 milioni di dollari”.

Resta da vedere se gli assicuratori pagheranno quella fattura. Uno studio recente ha stimato che il costo unico della terapia genica supererebbe il costo a vita dei trattamenti a cui i pazienti con cellula falciforme sono sottoposti attualmente, tra cui trasfusioni di sangue ripetute e ospedalizzazioni.

Allo stesso tempo, ha detto Sharma, se la terapia genica può evitare ai pazienti quegli altri trattamenti, sarebbe difficile mettere un prezzo sui loro guadagni in termini di qualità della vita.

Le scoperte sono state pubblicate il 31 agosto.

Ulteriori informazioni

I Centers for Disease Control and Prevention degli Stati Uniti forniscono ulteriori informazioni sulla malattia della cellula falciforme.

FONTI: Akshay Sharma, MBBS, membro assistente, facoltà di trapianto di midollo osseo e terapia cellulare, St. Jude Children’s Research Hospital, Memphis, Tenn.; David Williams, MD, capo di ematologia/oncologia, Boston Children’s Hospital, vicepresidente associato, oncologia pediatrica, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, e professore, pediatria, Harvard Medical School, Boston; New England Journal of Medicine, 31 agosto 2023