Trapianti di rene da maiale a umano migliorati segnano un grande avanzamento

Improved pig-to-human kidney transplants mark a major breakthrough.

I reni di maiali geneticamente modificati stanno avvicinandosi al punto in cui potrebbero fornire una fornitura sostenibile di organi approvati dal governo per gli esseri umani malati in attesa di un trapianto, sostengono due nuovi studi.

Secondo uno studio in corso condotto presso il NYU Langone Health di New York City, un rene di maiale leggermente modificato è continuato a funzionare per oltre un mese in un donatore umano in stato di morte cerebrale tenuto in vita con un ventilatore.

È il periodo più lungo in cui un rene di maiale modificato geneticamente sia sopravvissuto e funzionato in un essere umano, ha detto il dott. Robert Montgomery, direttore dell’Istituto di Trapianto del NYU Langone.

“Vedere tutto ciò svolgersi nell’arco di oltre un mese, penso che saremo in grado di fornire informazioni molto importanti che ci permetteranno di superare gli ostacoli dello scetticismo e delle preoccupazioni sulla sicurezza a lungo termine di questi organi negli esseri umani”, ha detto Montgomery durante una conferenza stampa mercoledì.

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Nel frattempo, un insieme più pesantemente manipolato di reni di maiale modificati geneticamente ha fornito sette giorni di funzione renale di sostegno vitale come parte di uno studio separato presso l’Università dell’Alabama a Birmingham.

Una coppia di reni di maiale trapiantati in un secondo donatore umano in stato di morte cerebrale ha continuato a funzionare come farebbero per un essere umano in vita durante lo studio della durata di una settimana, producendo litri di urina adeguatamente filtrata, hanno detto i ricercatori dell’Alabama.

In entrambi gli studi, sono stati utilizzati farmaci standard per sopprimere il sistema immunitario al fine di evitare il rigetto degli organi di maiale, hanno dichiarato i ricercatori.

È tempo per i test clinici sugli esseri umani?

Entrambi i gruppi di ricercatori hanno affermato che i loro risultati si aggiungono alle prove crescenti che i reni di maiale modificati sono pronti per i test clinici sugli esseri umani.

“Siamo stati in grado di raccogliere ulteriori informazioni sulla sicurezza e scientifiche fondamentali per i nostri sforzi per ottenere l’approvazione della FDA [U.S. Food and Drug Administration] per uno studio clinico di fase I sugli esseri umani viventi e, speriamo, aggiungere una nuova soluzione, disperatamente necessaria, per affrontare una crisi di carenza di organi che provoca decine di migliaia di morti evitabili ogni anno”, ha detto il dott. Jayme Locke, direttore dell’Istituto di Trapianto Globale dell’UAB, in un comunicato stampa dell’università.

Circa 88.000 persone sono in lista d’attesa per un trapianto di rene negli Stati Uniti, hanno detto i ricercatori del NYU Langone nelle note di sfondo. Quasi 808.000 americani soffrono di insufficienza renale in fase terminale.

“Solo un terzo, purtroppo, riuscirà a raggiungere il traguardo”, ha detto Montgomery riguardo a coloro che sono in attesa di un organo donatore. “Gli altri diventeranno troppo malati per beneficiare di un trapianto o moriranno in attesa.”

Il trapianto è il trattamento standard d’oro per l’insufficienza renale in fase terminale, ma negli Stati Uniti vengono effettuati meno di 25.000 trapianti di rene ogni anno, hanno detto i ricercatori dell’UAB.

“Molte di queste morti potrebbero essere evitate se fosse disponibile un’offerta illimitata di reni per il trapianto”, ha detto Locke. “Decenni di trapianti di rene da uomo a uomo hanno dimostrato che un ricevente di rene ha una maggiore longevità e qualità della vita rispetto a una persona con malattia renale in dialisi cronica. Circa il 5-15% dei pazienti in dialisi muore ogni anno, e il tasso di sopravvivenza a otto anni è solo circa il 35%.”

Entrambi i gruppi di ricercatori hanno utilizzato reni prelevati da maiali allevati da Revivicor Inc., una sussidiaria di United Therapeutics Corporation.

Nello studio del NYU Langone, i reni di maiale contenevano solo una modifica genetica finalizzata a bloccare la risposta immunitaria più grave del corpo umano agli organi animali trapiantati.

Questa reazione iperacuta, che di solito si verifica entro pochi minuti dal trapianto di un organo animale, è stimolata da una molecola negli esseri umani chiamata alfa-gal.

I maiali “GalSafe” di Revivicor sono stati progettati per bloccare il gene alfa-gal, prevenendo il rigetto immediato.

Inoltre, la ghiandola del timo del maiale è stata incorporata nel rivestimento esterno del rene prima del trapianto. Il timo è responsabile dell’educazione del sistema immunitario.

“Il trapianto del timo del maiale consente alle nuove cellule in sviluppo nel corpo del ricevente di imparare a riconoscere gli antigeni del maiale come propri, e può potenzialmente portare a una diminuzione della risposta immunitaria e del rischio di rigetto”, ha detto il dott. Adam Griesemer, co-ricercatore e professore associato di chirurgia presso la Scuola di Medicina Grossman dell’NYU.

Quanto può sopravvivere un rene di maiale donato?

Studi precedenti nel 2021 e nel 2022 hanno dimostrato che un rene di maiale GalSafe può sopravvivere due o tre giorni in un corpo umano in stato di morte cerebrale, ha detto Montgomery.

Il nuovo studio ha esaminato se i reni avrebbero evitato il rigetto a lungo termine da parte del sistema immunitario adattativo negli esseri umani, una risposta di follow-up che non si verifica fino a 10-14 giorni dopo l’incontro con tessuti estranei, ha detto Montgomery.

I reni sono stati trapiantati in Maurice Miller, 57 anni, che ha perso conoscenza all’inizio di luglio a causa di un tumore al cervello e non ha mai ripreso conoscenza. La famiglia di Miller ha scelto di donare il suo corpo per lo studio dopo che gli è stata diagnosticata la morte cerebrale.

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“Anche se mio fratello non può essere qui, posso dire con fiducia che sarebbe orgoglioso del fatto che nella tragedia della sua morte, il suo lascito aiuterà molte persone a vivere”, ha detto Mary Miller-Duffy, sorella di Miller, durante la conferenza stampa.

Dopo 32 giorni, i reni sono rimasti sani e funzionanti nel corpo di Miller.

“Le biopsie renali e i test renali di un mese non mostrano evidenze di rigetto e la funzione renale normale nella rimozione delle tossine”, ha detto Montgomery. “Il rene di maiale sembra sostituire tutte le importanti funzioni che il rene umano gestisce”.

I ricercatori continueranno a monitorare i progressi dei reni per altri un mese.

Meno modifiche genetiche necessarie per il rene

Questi reni a singola modifica sono diversi dagli organi di maiale ingegnerizzati precedenti, che hanno incluso fino a 10 modifiche genetiche per renderli più accettabili per il sistema immunitario umano, hanno sottolineato i ricercatori.

“Pensiamo che il rene richieda probabilmente meno manipolazione genetica per essere accettato dal sistema immunitario umano rispetto, ad esempio, a un cuore di maiale”, ha detto Montgomery.

La più semplice ingegneria genetica significa che “possono essere scalati molto più facilmente per fornire un’offerta illimitata di reni per i pazienti che ne hanno bisogno”, ha aggiunto Montgomery.

In effetti, i maiali GalSafe sono già approvati dalla FDA come fonte di cibo per gli esseri umani con la sindrome dell’alfa-gal, una allergia alla carne causata da una puntura di zecca, hanno detto i ricercatori della NYU Langone.

Lo studio dell’Università dell’Alabama ha coinvolto reni di maiale sperimentali “UKidney” di Revivicor, che contengono 10 modifiche genetiche.

Sono stati inseriti nel corpo di un uomo di 52 anni che non è stato nominato su richiesta della sua famiglia.

I reni trapiantati hanno prodotto urina entro quattro minuti dal ripristino del flusso sanguigno e hanno prodotto più di 37 litri, quasi 10 galloni, di urina durante le prime 24 ore.

“È stato davvero notevole vedere” ha detto Locke riguardo al buon funzionamento dei reni.

Testando su questi corpi donatori, i ricercatori della NYU Langone e dell’UAB stanno aprendo la strada a trial umani di trapianto di reni di maiale geneticamente modificati.

“Penso che a questo punto ci sia una storia molto convincente che dovrebbe fornire ulteriori garanzie per avviare alcuni trial di fase 1 in esseri umani viventi”, ha detto Montgomery.

Un rapporto sullo studio dell’UAB è stato pubblicato il 16 agosto su JAMA Surgery.

Ulteriori informazioni

Il National Institutes of Health degli Stati Uniti fornisce ulteriori informazioni sul trapianto di rene.

FONTI: Robert Montgomery, MD, DPhil, direttore, NYU Langone Transplant Institute, New York City; Adam Griesemer, MD, professore associato, chirurgia, NYU Grossman School of Medicine, New York City; Comunicato stampa dell’Università dell’Alabama a Birmingham, 16 agosto 2023; JAMA Surgery, 16 agosto 2023